药物的高选择性作用是扩大治疗窗避免不良反应的保障。小分子药物的作用机制, 大多是通过与靶标结合, 比如占据酶的催化中心或变构域, 占据受体和离子通道的活性部位, 结合核酸的转录区段等, 从而阻断大分子的生理生化功能(抑制剂)或提高其生物功能(激动剂)。
为了避免对靶标众多亚型的脱靶性, 药物与靶标结合的特异性或选择性是必要的前提, 而双功能分子正是针对提高选择性和探索非可药性靶标的新药研究。双功能分子药物在结构上有双功能的化学特征，是指一个分子先后与两个靶标或一个靶标的两个位点结合, 引发相继的级联效应、二次打击，由于级联性的协调作用, 使得选择性作用增强。尽管这类分子尺寸加大，宏观性质带来药代和物化性质的瓶颈，但由于高度选择性和广泛蛋白靶标的适用性，这些技术具有广阔的前景。
本期高圣沙龙请来了杭州多域生物技术有限公司创始人向少云博士，他以《双功能分子的药物探索》为题，向大家讲解双功能分子药物研发技术的发展前景。
向少云博士
向少云博士早年就读于中国科学技术大学，于1998年获美国普渡大学有机化学博士。拥有20多年新药研究与开发经验,曾任职于美国惠氏、辉瑞等国际大药厂并长期担任领导职位。拥有显著的科研理论及技术开发成果，在国际重大核心刊物上发表论文63篇, 已授美国及世界专利18项。
他对整个新药研发过程有着全面的了解，擅长制定药物开发策略，负责选题立项, 熟悉癌症，糖尿病等新药研发各个相关领域。做为多个项目的主管，直接领导课题组为辉瑞等公司将6个药物推进到临床一至三期，包括参与一个商业产品他拉唑帕尼（Talazoparib）。
向博士从双功能分子新药、ADC药物研发历程、PROTAC新药的作用机制、PROTAC研发挑战及未来愿景四个方面展开分享。
从美国惠氏Mylotarg2000年全球第一个ADC药物获批上市到2020年雅培ABBV-3373进入RA领域临床二期，目前全球有七个ADC药物获批上市。向博士以诸多科研企业的实例分享了双功能分子的分类到抗体药物偶联物研发历程。
紧随其后，向博士又讲解了溶酶体降解技术、靶向蛋白降解技术。向博士提到，小分子抑制剂和抗体类药物只能抑制大约20%的蛋白靶点，这些靶点拥有药物能结合的活性位点。剩下的80%蛋白可能缺乏这些活性位点，被划分为“难成药性靶点”。开发蛋白降解技术，清除异常蛋白，有可能成为解决“难成药性靶点”的重要手段之一。
最后，向博士重点向大家分享了目前科研非常关注的PROTAC新药的作用机制，还深度分析了PROTAC竞争格局以及挑战。以杭州多域生物技术有限公司的靶向蛋白降解（PROTAC）技术平台为例，展示了PROTAC领域创新技术平台及研发特点。
高圣沙龙：
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高圣沙龙｜第971期·双功能分子的药物探索
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